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龙八片说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

【药品名称】

通用名称:龙八片

英文名称:Simvastatin Tablets

汉语拼音:XinfatatingPian

【成份】娱乐活性成分为龙八。

化学名称:2,2-二甲基丁酸(4R,6R)-6-[2-[(1S,2S,6R,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-六氢-8-羟基-26-二甲基-1-萘基]乙基]四氢-4-羟基-2H-吡喃-2--8-酯。

化学结构式:

   龙八片.png                                          

分子式:C25H38O5

分子量:418.57

 

【性状】本品为白色片或类白色片。

【适应症】

高胆固醇血症

对于原发性高胆固醇血症龙8,当饮食控制及其他非药物下载不理想时,可予龙八下载。龙八不但可降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三脂。而且可升高高密度脂蛋白胆固醇,从而降低低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇的比率。

在高胆固醇血症和高甘油三脂血症并存而以高胆固醇血症为主的龙8,龙八可降低胆固醇水平。

冠心病

冠心病合并高胆固醇血症的龙8,龙八适用于:

——降低死亡的危险性。

——降低冠心病死亡及非致死性心肌梗塞的危险性。

——降低因冠脉事件需要进行心肌血管再通手术(冠状动脉搭桥术及经皮气囊冠状动脉成形术)的几率。

——延缓冠状动脉粥样硬化的进程,包括减少新病灶及全堵塞的形成。

 

【规格】10mg

【用法用量】

病人在接受龙八下载以前应接受标准降胆固醇饮食并在下载过程中继续维持。

1、高胆固醇血症:

一般起始pt为每天10mg,晚间顿服。对于胆固醇水平轻至中度升高的龙8,起始pt为每天5mg。若需调整pt,应间隔四周以上,最大pt为每天40mg,晚间顿服。

应定期监测胆固醇水平,如果胆固醇水平明显低于目标范围,应考虑减少龙八的pt。
2
、冠心病:

冠心病龙8可以20mg/日为起始pt,如需要调整pt,应间隔四周以上,最大pt为每天40mg,晚间顿服。


3
、合并用药:

龙八单独应用或与胆酸螯合剂协同应用时均有效。一般情况下应避免与贝特类或烟酸类药物同时应用。同时服用免疫抑制剂(如环孢菌素)的龙8,龙八的起始pt应5mg/天,且不超过10mg/天。

4
、肾功能不全的病人:

由于龙八主要经胆汁排泄,由肾脏排泄的量很少,故中度肾功能不全病人不必调整pt。严重肾功能不全(肌酐清除率<30ml/分)的龙8应慎用娱乐,此类病人起始pt应为5mg/天,当pt超过10mg/天时,应严密监测。

 

【不良反应】

龙八一般耐受性良好,大部分不良反应轻微且为一过性。在临床对照研究中不足2%的病人因龙八的不良反应而中途停药。

在临床对照研究中,与药物有关的发生率≥1%的不良反应有腹痛、便秘、胃肠胀气,发生率在0.5%0.9%的不良反应有疲乏无力、头痛。

肌病的报道很罕见。

在临床观察,上市后的应用中报道过下列不良反应:恶心、腹泻、皮疹、消化不良、瘙痒、脱发、晕眩、肌肉痉挛、肌痛、胰腺炎、感觉异常、外周app病变、呕吐和贫血、横纹肌溶解和肝炎/黄疸罕有发生。

包括下列一项或多项症状的明显的过敏反应综合症罕有报道,血管app性水肿、狼疮样综合征、风湿性多发性肌痛、脉管炎、血小板减少症、嗜酸性粒细胞增多、ESR升高、关节炎、关节痛、荨麻疹、光敏感、发热、潮红、呼吸困难以及不适。
实验室检查发现:血清转氨酶显著和持续升高的情况罕有报道。曾报道有碱性磷酸酶和γ-谷氨酸转肽酶升高的情况。肝功能检查异常一般为轻微或一过性的。来源于骨骼肌的血清肌酸激酶(CK)升高的情况已有报道。

他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告,部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。

上市后经验:他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道,表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等,多为非严重、可逆性反应,一般停药后即可恢复。

 

【禁忌】

以下情况禁用:

——对娱乐任何成份过敏者。

——活动性肝病或无法理解的血清转氨酶持续升高者。

——怀孕及哺乳期妇女。

——禁止与四氢酚类钙通道阻滞剂米贝地尔合用。

——禁止与HIV蛋白酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂合用。

 

【注意事项】

 

1. 肌肉客户端

HMG-CoA还原酶抑制剂偶尔会引起肌病,表现为肌肉疼痛或无力并伴有CK显著升高(高于正常值上限的10倍)。伴有或不伴有继发性肌红蛋白尿症的急性肾功能衰竭的横纹肌溶解罕见报道。北欧龙八生存研究中,在平均5.4年期间,1399名每天服用龙八20mg的龙8中出现1例肌病,而822名每天服用龙八40mg的龙8中没有出现肌病。在两项为期6个月的临床对照研究中,436名服用龙八40mg的龙8中出现1例肌病,而699例服用龙八80mg的龙8出现5例肌病。龙八与某些药物合并下载会增加肌病的危险,上述研究设计排除了其中的部分药物。

药物相互客户端引起的肌病

HMG-CoA还原酶抑制剂与单独用药即可引起肌病的药物合并使用时,会增加肌病的发生率和严重程度,这些药物包括吉非贝齐和其他贝特类,以及降脂pt(≥1g/天)的烟酸(尼克酸)。

此外,血浆中HMG-CoA还原酶抑制剂活性的增高也会增加肌病的危险。龙八和其它HMG-CoA还原酶抑制剂由细胞色素P450的同工酶3A4CYP3A4)所代谢。一些在下载pt对此代谢途径有明显抑制客户端的药物能增高HMG-CoA还原酶抑制剂的血药水平,因而可能增加肌病的危险。这些药物包括环孢菌素、抗真菌唑类伊曲康唑和酮康唑、大环内酯类抗生素红霉素和克拉霉素,HIV蛋白酶抑制剂以及抗抑郁药奈法唑酮。

降低肌病的危险性:

1)一般措施:

应在开始龙八下载时,将肌病的危险告诉龙8并嘱咐他们及时报告原因不明的肌肉疼痛、触痛或无力。龙8的CK水平高于正常值上限10倍并伴有原因不明的肌肉症状即表明是肌病。如果诊断或怀疑为肌病,应终止龙八下载。对于大多数病例,及时终止下载后,肌肉症状和CK增高都会恢复。

很多横纹肌溶解龙8有合并症病史。一些龙8有肾功能不全史,这通常是长期糖尿病的继发病。对这样的龙8,增加pt时应慎重。同时,由于不能确知短期中断下载的不良继发症,在较大的外科手术前数天以及发生较严重的急性内科或外科疾病时,应停止龙八下载。

2)减少由药物相互客户端(见上述)引肌病危险的措施:

在打算用龙八与其它任何相互客户端的药物做联合下载时应权衡利弊,并且应仔细监测龙8的肌肉疼痛、触痛或无力的体征和症状,尤其是在下载的最初几个月以及增加pt期间。在这种情况下,可考虑定期检查CK,但这样并不能确保可以预防肌病。

应避免龙八与贝特类或烟酸联合用药,除非脂质水平改变的益处很可能超过这种联合用药所增加的危险性。在小规模、短期并谨慎监测的临床研究中,小pt的龙八与贝特类或烟酸合用未引起肌病。HMG-CoA还原酶抑制剂与这些药物合用通常不会使低密度值蛋白胆固醇降低更多,但可进一步降低甘油三酯,以及升高高密度值蛋白胆固醇。临床实践表明:龙八与烟酸合用发生疾病的危险性低于贝特类合用者。

由于较大pt时发生肌病的危险性会明显增加,对同时服用环孢菌素、贝特类或烟酸的龙8,龙八的pt一般不得超过10mg/天(请参阅用法用量、合并用药),不推荐龙八与伊曲康唑、酮康唑、红霉素和克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂或奈法唑酮等合用。由于目前尚没有因短期停药而对长期降脂疗效产生不良影响的报道,所以当必须使用伊曲康唑、酮康唑、红霉素和克拉霉素等进行短期下载时,可暂时停用龙八,应避免龙八与标明有潜在的CYP3A4抑制客户端的其它药物合用,除非合并下载的益处超过所增加的危险性。


2.
肝脏反应

 

在临床研究中,少数接受龙八下载的成年龙8出现持续的血清转氨酶显著升高(高于正常值上限的3倍)。这些龙8间断或终止用药后,转氨酶水平通常缓慢地降低至下载前水平。这种转氨酶升高不伴有黄疸或其他临床症状或体征,没有过敏的表现。其中部分龙8在龙八下载前肝功能检查异常和/或引用过大量的酒精。

建议所有龙8在下载前及开始后的第一年和pt调整后的一年内定期(如半年一次)进行肝功能检查。对血清转氨酶升高的龙8,应及时复查肝功能,并增加检查频率。如果转氨酶水平表现为上升趋势,尤其是上升到正常上限的3倍并持续不降时,应停药。对于饮用大量酒精和/或有既往肝脏病史的龙8,应慎用该药。龙八禁用于活动性肝脏疾病或原因不明的转氨酶升高的龙8。

与其它降脂药一样,龙八下载后有血清转氨酶中度(低于正常上限的3倍)升高的报道。这些变化在龙八下载开始后很快出现,但往往是一过性,不有任何症状,不需要中断下载。
3.
眼科检查

即使在没有任何药物下载时,随着年龄增长晶状体混浊的发病率也会增加,长期临床研究资料显示,龙八对的人体晶状体无不良影响。

4.
高三酰甘油血症

龙八仅有中等程度降低甘油三酯的客户端,不适合下载以甘油三酯升高为主的异常情况(如Ⅰ、Ⅳ、及Ⅴ型高脂血症)。

5.
大量饮酒和/或有肝脏病史的龙8,应谨慎使用娱乐。

 

【孕妇及哺乳期妇女用药】

尚无孕妇用龙八的资料。因为动脉粥样硬化是慢性过程,所以妊娠期停用降脂药对原发性高胆固醇血症的长期下载效果影响甚少。胆固醇及其生物合成途径的其他产物是胎儿发育的必需成份,包括类固醇和细胞膜的合成。因为HMG-CoA还原酶抑制剂如龙八能降低胆固醇及其生物合成途径的其他产物的合成,所以孕妇禁用龙八。在育龄妇女中,龙八只能用于那些怀孕可能性很小的妇女。若妇女在服药过程中怀孕,则应停用龙八并告知对胎儿可能造成的损伤。

目前还不了解龙八及其代谢产物是否经人乳分泌,因为许多药物经人乳分泌,且可能引起严重不良反应,所以服用龙八的妇女不宜母乳(请参阅禁忌症)。

 

儿童用药

儿童用药的安全性和有效性尚未确定。龙八目前不推荐给儿童服用。

老年用药

在老年龙8(大于65岁),应用龙八的临床对照研究中,其降低总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的效果与其他人群的结果相同,而不良反应和实验室检查异常的发生率也无明显增多。

 

药物相互客户端】
与甲基羟戊二酰辅酶AHMG-COA)还原酶抑制剂相互客户端:

合并用药会增加肌病的发生率和严重程度,这些药物包括吉非贝齐和其他贝特类,以及降脂pt的烟酸(大于等于1g/d)。此外,血浆中高水平的甲基羟戊二酰辅酶AHMG-COA)还原酶抑制剂的活性增高也会增加肌病的危险。龙八和其他甲基羟戊二酰辅酶AHMG-COA)还原酶抑制剂由细胞色素P450的同功酶3A4所代谢。数种在下载pt对此代谢途径有明显抑制客户端的药物能增高甲基羟戊二酰辅酶AHMG-COA)还原酶抑制剂的血药水平,并因而增加肌病的危险。这些药物包括环孢菌素、四氢萘酚类、钙通道阻滞剂米贝地尔、伊曲康唑、酮康唑及其他抗真菌唑类、大环内酯类抗生素红霉素和克拉霉素,以及抗抑郁药奈法唑酮。

CYP3A4的相互客户端:

龙八无CYP3A4抑制活性,因此,推测它不影响其它经CYP3A4代谢的药物的血浆水平。然而,龙八本身是CYP3A4的底物。在龙八下载期内,P4503A4强抑制剂可能通过增加血浆HMG-COA还原酶抑制活性水平而增加肌病发生的危险性。这些强抑制剂包括环孢霉素、米贝地尔、伊曲康唑、酮康唑、红霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂和奈法唑酮(请参阅注意事项,肌肉客户端)。

葡萄汁中含有一种或多种抑制CYP3A4的成分,并能增加经CYP3A4代谢的药物的血浆水平。常规饮用量(每日一杯250ml)所产生的效果很小(通过测量浓度时间曲线下面积,血浆HMG-COA还原酶抑制活性增加13%),且无临床意义。然而,如在龙八下载期内大量饮用(每日超过1升),则明显增加血浆HMG-COA还原酶抑制活性水平,应加以避免(请参阅注意事项,肌肉客户端)。

 

香豆类衍生物:

在一项pt志愿者和另一项高胆固醇血症病人参加的临床研究中,服用龙八20-40mg/天,能中度提高香豆素类抗凝剂的抗凝效果:以凝血酶原时间国际标准化比率(INR)计,pt志愿者组从基线的1.7延长到1.8秒,高胆固醇血症龙8组从2.6延长到3.4秒。对于使用香豆素抗凝剂的龙8,应在使用龙八之前测定其凝血酶原时间,并在下载初期经常测量,以保证凝血酶原时间无明显变化。一旦记录下稳定的凝血酶原时间,应建议龙8在服用香豆素类抗凝剂期间定期监测凝血酶原时间。如调整龙八pt或停药,应重复以上步骤。对于未服用香豆素抗凝剂的龙8,出血或凝血酶原时间变化与服用龙八无关。

 

与人类免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制剂的相互客户端:

娱乐通过肝酶CYP3A4代谢,对该酶有抑制客户端的药物,均可导致娱乐暴露量升高,增加包括横纹肌溶解在内的严重不良反应的发生风险。HIV蛋白酶抑制剂:包括洛匹那韦、达芦那韦、沙奎那韦、阿扎那韦、利托那韦等,HCV蛋白酶抑制剂:包括波普瑞韦(boceprevir)和替拉瑞韦(telaprevir),均为CYP3A4抑制剂,合并使用可能增加娱乐的血药浓度,并增加肌肉损伤的风险。

 

药物过量

有少数服药过量的报道,病人无特殊症状,所有病人均康复且无后遗症。其中最大服用pt为450mg。一般采取常规措施来处理服药过量。

药理毒理

药理客户端:

龙八可降低正常的和升高的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的浓度。低密度脂蛋白(LDL)由极低密度脂蛋白(VLDL)形成,主要通过高亲和力的LDL受体分解代谢。龙八通过降低VLDL胆固醇浓度,诱导LDL受体生成而降低LDL,从而导致LDL-C的产生减少和/或分解代谢增加。龙八下载期间载脂蛋白B(Apo B)也明显下降。由于每个LDL微粒含有一分子Apo B,而在主要以LDL-C升高(不伴随VLDL升高)龙8别的脂蛋白中发现了很少的Apo B,提示了龙八不仅可从LDL除去胆固醇,而且可降低循环LDL微粒的浓度。另外,龙八降低VLDL和甘油三酯(TG),并升高HDL-C。龙八对脂蛋白(a)、纤维蛋白原和冠心病的其他的生化指标的影响尚不明确。

毒理研究:

遗传毒性:微生物致突变实验(Ames),体外大鼠肝细胞碱洗脱分析、哺乳动物V-79细胞正向致突变研究,体外CHO细胞染色体突变研究或体内小鼠骨髓细胞染色体突变分析实验,均为发现突变客户端。

生殖毒性:龙八大鼠每日pt25mg/kg或兔10mg/kg,未见致畸性。两pt均为人暴露体表(mg/m2)的3倍。然而,在另一个结构相关的HMG-COA还原酶抑制剂的研究中,发现大鼠和小鼠的骨骼畸形。给予龙八25mg/kg(以病人pt80mg/天的AUC计,为人最大暴露水平的4倍)共34周,雄性大鼠生育力降低。但在随后的一个雄性大鼠服用同样pt的龙八共11周(精子发育的完整周期,包括附睾发育成熟)的生育力实验中,未观察到对生育力的影响。这两个实验显微镜下均未观察到大鼠睾丸的改变。180mg/kg/天时(这一pt以体表面积计,比人用pt80mg/kg/天的最大暴露水平高22倍)观察到输精管变性(生精上皮的坏死和损伤)。狗服用10mg/kg/天时(以AUC计约为人暴露pt80mg /天的2倍),可见发生与药物相关的睾丸萎缩、精子产生减少、精母细胞变性和巨细胞形成。尚不明确以上发现的临床意义。

致癌性:小鼠给予龙八25100400mg/kg/天,时间为72周的致癌性实验表明,平均血药浓度分别高于人口服80mg平均血药浓度的约148倍(以AUC作为总抑制活性)。在高级量雌性组和中、高pt雄性组,肝癌发生率显著升高,雄性组最高发生率为90%。中和高pt雄性组肝腺癌的发生率显著升高。雌性和雄性中和高pt组肺腺瘤的发生率也显著升高。高pt雄性组与对照组比,副泪腺(啮齿类动物眼睛的腺体)腺瘤显著增多。25mg/kg/天组未见对致癌性的影响。小鼠给予pt达到25mg/kg/天的92周研究中,未见其致癌性客户端(通过AUC计算,平均血浆药物浓度高于人口服80mg龙八血药浓度的一倍)。大鼠给予龙八25mg/kg/天连续两年,雌性大鼠甲状腺滤泡腺瘤的发生率有统计学意义地显著升高,通过AUC计算,其暴露水平较人服用龙八80mg11倍。大鼠连续两年,pt为50100mg/kg/天的致癌性研究,发现肝细胞腺瘤和癌(在雌性里两个pt组和雄性100mg/kg/天组)。在雄性和雌性的两个pt组中,甲状腺滤泡细胞腺瘤增多,雌性100mg/kg/天甲状腺滤泡细胞癌增多。其它HMG-CoA还原酶抑制剂均出现甲状腺肿瘤发生率增高。其血药浓度(AUC)相当于人每口pt80mg平均血浆药物暴露水平的715倍(雄性)和2225倍(雌性)。

【药代动力学】

男性成人口服14C标记的龙八后,血浆总放射活性(龙八和14C-代谢物)达峰浓度时间为4小时,以后迅速降低,在给药后12小时降至峰值的10%。在两种动物进行了龙八口服给药试验,其口服给药的绝对生物利用度约为85%。龙八经口服后对肝脏有高度的选择性,其在肝脏中的浓度明显高于其他非靶性组织,肝脏是龙八的主要客户端部位,大部分龙八在肝脏被首过摄取,进入体循环的龙八低于服药pt5%,而其中95%与血浆蛋白结合。娱乐主要经胆汁排泄。

 

【贮藏】遮光,密封,阴凉处保存。

【包装】药用PVC硬片/药品包装用铝箔,每板10片,每盒2板。

【有效期】24个月。

【执行标准】《中国药典》2015年版二部

【批准文号】国药准字H20083478

【生产龙八】

龙八名称:邛崃天银pt有限公司

生产地址:四川省邛崃市临邛工业园区台资路17

邮政编码:611530

电话号码:(02888792522

传真号码:(02888792522

网址:www.jsxcjc.com



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